O οικισμός της Χώρας κατοικείται μόνιμα απο τους
κλασσικούς χρόνους αφού η Φολέγανδρος ανήκε στην Αθηναική Συμμαχία κατά τον 5ο αιωνα πΧ. Μάλιστα, στην θέση που βρίσκεται σήμερα η εκκλησία της Παναγίας, υπήρχε ναός αφιερωμένος στον θεο Απόλλωνα. Κατα την ίδια περίοδο, το σπήλαιο της Χρυσοσπηλιάς αποκτά λατρευτικό χαρακτήρα όπου γίνονταν τελετές ενηλικίωσης εφήβων. Στο εσωτερικό του, που κοσμείται από σταλακτίτες και σταλαγμίτες, υπάρχουν κατάλοιπα από την αρχαιότητα: αγγεία και θραύσματά τους, λυχνάρια κ.ά
Το 1212 την κατέκτησε ο ιδρυτής του Δουκάτου της Νάξου, Μάρκος Σανούδος και ανέγειρε μεγάλο οχυρό φρούριο στο ψηλότερο σημείο της Χώρας, το περίφημο Κάστρο, όπου κατοικείται μέχρι σήμερα. Το νησί έμεινε υπό την κυριαρχία των Βενετών μέχρι το 1566, όταν και ερημώθηκε από τους Τούρκους πειρατές. Το 1617 οι Τούρκοι κατέλαβαν το νησί ενώ το έτος 1715 υπάρχουν αναφορές για λεηλασία και ερήμωση του νησιού από τον πασά Τζανούμ Χότζα που υποδούλωσε τους κατοίκους της. Το 1830 εντάσσεται στο νεοσύστατο ελληνικό κράτος. Σταδιακά, ξεκινά και η μετανάστευση πολλών Φολεγανδριτών σε Αίγυπτο, Κωνσταντινούπολη, Αθήνα κ. α. όπου αρκετοί από αυτούς διαπρεπουν σε πολλούς τομείς.
Την περίοδο της δικτατορίας του Μεταξά αλλά και της χούντας των συνταγματαρχών η Φολέγανδρος γίνεται τόπος εξορίας (όπως και στην αρχαιότητα) για εκατοντάδες αγωνιστές.
